Né en 1992 en Edonia, une république fictive d'Europe de l'Est, Jake Muller est le fils biologique d'Albert Wesker et d'une femme édonienne qui avait émigré aux États-Unis avant de retourner enceinte dans son pays. Jake ne connaît pas son père et le considère comme un bon à rien qui a abandonné sa mère. Devenu mercenaire dès l'âge de 15 ans pour subvenir aux besoins de sa mère malade, il rejoint l'Armée de Libération d'Edonia, un groupe de guérilleros anti-gouvernementaux. Sa mère meurt avant les événements du jeu, mais Jake poursuit sa vie de mercenaire faute de trouver un autre sens à son existence. Il hérite de son père des anticorps uniques et des aptitudes physiques exceptionnelles, notamment un talent remarquable pour le combat au corps à corps.
Le 24 décembre 2012, Carla Radames distribue des échantillons de C-Virus aux militants de l'ELA sous couvert de compléments alimentaires. Jake s'injecte le produit mais reste immunisé grâce à ses anticorps hérités de Wesker, tandis que ses camarades mutent en J'avo. L'agente du DSO Sherry Birkin le contacte pour l'évacuer en échange de 50 millions de dollars, son sang étant la seule source possible de vaccin contre le C-Virus. Les deux sont traqués à travers Edonia par l'Ustanak, une BOW programmée pour capturer Jake. Ils sont finalement capturés et retenus prisonniers pendant six mois dans un laboratoire de Neo-Umbrella en Chine, où Jake est soumis à des expériences.
En juin 2013, Jake et Sherry s'évadent et traversent la ville de Lanshiang en pleine attaque bioterroriste. Jake apprend de Chris Redfield que ce dernier a tué son père en 2009. Malgré sa colère, il choisit de ne pas se venger, comprenant qu'il y a des enjeux plus importants. Dans l'affrontement final, Jake élimine l'Ustanak à mains nues dans une coulée de lave. Son sang permet la création du vaccin contre le C-Virus, sauvant des millions de vies. Jake abaisse son prix de 50 millions à 50 dollars, symbolisant sa transformation d'un mercenaire cupide en un homme qui a trouvé un but. Il n'est pas réapparu dans la franchise depuis Resident Evil 6 et ses allées et venues restent inconnues.
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