Cruz Silva naît comme la fille du soldat Gregorio Silva et grandit en tant qu'amie d'enfance et camarade de classe de Louis Amamiya. Jeune femme au cœur d'or, elle aspire à aider les Revenants de toutes les manières possibles. Lorsque la crise des Lost et le Miasma amplifiant leur frénésie ravagent le monde, Gregorio établit le Projet Q.U.E.E.N. dans le but de réduire la soif de sang des Revenants. Cruz se porte volontaire comme sujet d'expérimentation, croyant sincèrement que son sacrifice pourrait sauver l'humanité. Elle est exposée au sang de chaque organisme que le projet peut obtenir, et l'expérience est initialement un succès : la Reine ne ressent aucune soif de sang et possède un pouvoir immense.
Cependant, le parasite BOR implanté en Cruz lui cause une douleur atroce. Malgré le soutien de sa gardienne Karen et de son ami proche Louis, Cruz ne peut supporter l'agonie des expériences menées par Juzo Mido. La veille de sa transformation, elle supplie Louis de la tuer, mais celui-ci ne peut se résoudre à euthanasier la femme qu'il aime. Cruz sombre alors dans la frénésie et se transforme en Reine, une incarnation de destruction qui massacre presque tous les occupants de l'établissement de recherche, y compris Louis et sa sœur Karen. Son déchaînement provoque des destructions massives qui s'ajoutent au Grand Effondrement déjà en cours.
L'Opération Queenslayer est lancée pour arrêter la Reine. De nombreux Revenants meurent et ressuscitent plusieurs fois durant cette bataille acharnée. Le protagoniste et Jack affrontent Cruz avec le soutien de Gregorio Silva, qui projette un bouclier pour les protéger des attaques de sa propre fille. Le protagoniste parvient finalement à "tuer" Cruz en l'empalant avec son Blood Veil, absorbant son sang et devenant le premier Successeur. Cependant, Cruz étant immortelle même parmi les immortels, son corps doit être divisé en Reliques distribuées parmi plusieurs Successeurs compatibles pour empêcher sa reformation. Malgré sa frénésie, une partie de Cruz reste consciente et tente désespérément d'atteindre quelqu'un pour entendre son appel. Ses derniers mots au protagoniste sont une supplique : "Sauve-les." De son sang naissent également les Attendantes comme Io, créées pour expier sa culpabilité d'être devenue un monstre incontrôlable.
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