Destroy All Humans! est un jeu d'action-aventure et de tir à la troisième personne développé par Pandemic Studios et édité par THQ. Il sort le 21 juin 2005 sur PS2 et Xbox, puis le 17 octobre 2016 sur PS4 dans une version émulée en 1080p avec trophées. Ce titre culte est le premier opus de la franchise et se déroule en 1959 aux États-Unis, parodiant les modes de vie, la culture pop et les attitudes politiques de cette époque marquée par la Peur Rouge et le Maccarthysme.

Les joueurs incarnent Cryptosporidium-137, surnommé Crypto, un membre de la race extraterrestre des Furons. Sa mission consiste à envahir la Terre pour récolter l'ADN contenu dans les troncs cérébraux humains, indispensable à la survie de son espèce dont le processus de clonage se dégrade. Il doit également retrouver son clone précédent, Crypto-136, capturé par l'armée américaine après un crash dans la Zone 42 en 1947.

L'arsenal de Crypto comprend un pistolet laser, une sonde anale, un détonateur ionique, un Zapomatique et bien d'autres armes loufoques. Le joueur peut utiliser la télékinésie pour envoyer voitures, camions et vaches voler dans les airs, se déguiser en humain pour infiltrer la population, utiliser son jetpack pour explorer librement six mondes ouverts dont la Ferme des Grosnavets, Rockwell, Santa Modesta, la Zone 42, Union Town et Capitol City, ou encore déchaîner sa soucoupe volante pour réduire les villes en ruines.