Destroy All Humans! En route vers Paname ! est un jeu d'action-aventure développé par Sandblast Games et édité par THQ. Il sort le 13 février 2009 sur PS3 et Xbox 360. Ce quatrième et dernier opus de la franchise originale se déroule dans les années 70 funky, faisant suite aux événements de Big Willy Unleashed.

Cryptosporidium-138 découvre qu'un mystérieux ennemi menace la survie de sa race Furon. Pour faire face à cette nouvelle menace, il part en quête d'illumination auprès d'un maître Kung Fu alien qui lui enseigne de nouveaux pouvoirs psychiques. L'aventure emmène Crypto à travers cinq mondes ouverts parodiant des lieux réels incluant Las Paradiso inspiré de Las Vegas, Sunnywood parodiant Hollywood, Shen Long évoquant Hong Kong, Paname représentant Paris, et le Quatrième Anneau de Furon sur la planète d'origine de Crypto.

Le gameplay propose plus de 30 missions principales et 20 quêtes secondaires dans une structure en monde ouvert. L'arsenal combine des armes classiques améliorées comme le rayon désintégrateur et la sonde anale avec de nouvelles créations dévastatrices telles que le Venus Human Trap qui fait apparaître une plante géante dévorant les humains, le Black Hole Gun aspirant les ennemis dans un trou noir, et le Tornadotron générant des tornades. Les pouvoirs mentaux incluent le Temporal Fist permettant d'arrêter le temps et le PK Magnet attirant les objets. La soucoupe volante offre des combats aériens améliorés avec la capacité d'enlever des centaines d'humains simultanément. Un mode multijoueur en écran partagé propose trois mini-jeux incluant une variante de football et un mode d'extraction de cerveaux.