Destroy All Humans! Big Willy Unleashed est un jeu d'action-aventure développé par Locomotive Games et édité par THQ. Il sort le 25 février 2008 exclusivement sur Wii. Ce troisième opus de la franchise est un spin-off se déroulant en 1975, six ans après les événements de Destroy All Humans! 2 et avant Path of the Furon. Des versions PS2 et PSP étaient initialement prévues mais ont été annulées pour des raisons de budget et de problèmes de contrôles.

Cryptosporidium-138 et son mentor Orthopox-13 gèrent désormais Big Willy, une chaîne de fast-food dont le secret réside dans l'utilisation des cadavres humains laissés par Crypto pour fabriquer la viande servie aux clients. Le Colonel Kluckin, propriétaire d'une chaîne de restaurants concurrente parodiant KFC, menace leur commerce. Parallèlement, l'héritière disparue Patty Wurst, parodie de Patty Hearst, tente de révéler au public la vérité sur la provenance de la viande Big Willy.

Le gameplay introduit pour la première fois le mech Big Willy, un robot géant déguisé en mascotte du restaurant que Crypto peut piloter pour semer la destruction. Ses attaques incluent un rot dévastateur, des rayons laser tirés par les yeux et une attaque de flatulence. Le jeu propose également des modes coopératif et compétitif en écran partagé. L'aventure emmène Crypto à travers quatre environnements incluant Harbor City, Fairfield dans le Kentucky rural, Fantasy Atoll et d'autres lieux sur fond d'ambiance disco des années 70.