Destroy All Humans! 2 est un jeu d'action-aventure et de tir à la troisième personne développé par Pandemic Studios et édité par THQ. Il sort le 17 octobre 2006 sur PS2 et Xbox, puis le 28 novembre 2016 sur PS4 dans une version émulée en 1080p avec trophées. Ce titre est le dernier épisode de la franchise développé par Pandemic Studios et se déroule en 1969, dix ans après les événements du premier opus.

Cryptosporidium-137 est décédé et son clone, Cryptosporidium-138, a pris sa place en continuant à se faire passer pour le Président des États-Unis. Le KGB soviétique, voyant les Furons comme une menace pour l'Union Soviétique, détruit le vaisseau-mère Furon avec un missile nucléaire, tuant Orthopox-13 au passage. Crypto-138 se lance alors dans une quête de vengeance contre le KGB tout en découvrant une menace encore plus grande liée aux Blisks, anciens ennemis des Furons lors de la guerre martienne.

Le jeu propose pour la première fois de parcourir le monde entier avec cinq environnements ouverts parodiant des lieux réels : Bay City (San Francisco), Albion (Londres), Takoshima (Tokyo), Tunguska (Russie) et la base lunaire Solaris. Les nouvelles capacités incluent la possession de corps humains, la possibilité de forcer les humains à danser sur de la musique psychédélique pour leur faire oublier la présence de Crypto, et l'enlèvement pour améliorer ses aptitudes. Un mode coopératif en écran partagé permet de jouer l'histoire à deux joueurs.